投資邏輯

國際水平的研發(fā)實力，已獲驗證。公司多個項目為中國或全球首個獲批。① 2018年，特瑞普利單抗成為中國首個獲批上市的的國產(chǎn)PD-1單抗;② 2019與2020年，BTLA單抗分別在美中獲批臨床，為全球首個進入臨床的潛在重磅新免疫檢測點抑制劑;③ 2021年，埃特司韋單抗，是首個獲美國食藥監(jiān)局(FDA)緊急使用授權(quán)的中國原研新冠中和抗體;④ 2021年，VV116，成為烏茲別克斯坦首個批準(zhǔn)緊急使用授權(quán)的新冠小分子口服藥;目前已完成國內(nèi)I期臨床，正處于全球多中心II/III期臨床中，大概率年內(nèi)完成并提交上市申請。

全球快速商業(yè)化能力，已兌現(xiàn)并升級中。① 特瑞普利單抗，進醫(yī)保后的中國年銷售額在十億元量級;在美加地區(qū)與Coherus合作。公司已于2021年獲得1.5億美元首付款并共計將獲得最高11.1億美元合作總額(含另兩款臨床階段創(chuàng)新藥)及銷售分成。③ PD-1是百億美元量級的全球免疫重磅藥，F(xiàn)DA將在2022年4月31日確定特瑞普利單抗治療鼻咽癌的上市結(jié)果;公司已于2021年完成FDA期中審查;產(chǎn)品符合“未被滿足的臨床需求”。我們認(rèn)為，如果FDA接受視頻可替代現(xiàn)場核查，或?qū)⒃炀椭袊鴦?chuàng)新藥出海的新里程碑事件。

可持續(xù)創(chuàng)新的成長性確定，在研管線豐富，近40億定增再添助力。除已獲批的PD-1、阿達木單抗、新冠中和抗體和小分子藥物外，公司在研管線45項，2021年研發(fā)支出近21億元。2022年的催化劑有：① 獲批：PD-1美國鼻咽癌，中國非小細(xì)胞肺癌;②PD-1新適應(yīng)癥提交上市：中美1線治療小細(xì)胞肺癌、肝癌術(shù)后輔助，美國食管鱗癌;③數(shù)據(jù)讀出：多項PD-1新適應(yīng)癥，PSCK9(昂戈瑞西單抗)、BTLA-4、IL-17A、PARP及PD-1/TGF-β等臨床。

風(fēng)險提示

研發(fā)進程、進醫(yī)保銷量不達預(yù)期的風(fēng)險;監(jiān)管政策及限售股解禁等風(fēng)險。

目錄

國產(chǎn)PD-1的首個突破者，持續(xù)創(chuàng)新，國際化推進中

? 八年飛速成長，PD-1于中國、新冠藥物于美國，皆為國產(chǎn)首家獲批

? 突破Breakeven，在研管線豐富，商業(yè)化后勁可期

? 20年最強流感藥Xofluza，有效抑制流感病毒增殖

? 引進補充自研產(chǎn)品管線，攜手Coherus推進美國商業(yè)化進程

特瑞普利單抗NSCLC上市申請獲受理，大適應(yīng)癥格局扭轉(zhuǎn)在即

? PD-1市場角逐激烈，特瑞普利單抗國產(chǎn)首個獲批者

? PD-1市場玩家多，進入醫(yī)保，以價換量或提升市場份額

? “一線+圍手術(shù)期”適應(yīng)癥范圍日益擴大，肺癌大適應(yīng)癥即將獲批

? 自研+外部合作，探索PD-1與其他療法之間的高效協(xié)同

首個國產(chǎn)新冠中和抗體美國獲批EUA，新研發(fā)推進中

? 全球首個在健康受試者中開展臨床試驗的中和抗體，速度彰顯研發(fā)實力

? 攜手禮來開展新冠中和抗體“雞尾酒”療法，中國原研首個美國獲批

? 新冠中和抗體搶先機，美國政府訂單過百萬劑

自有藥物從發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化完整產(chǎn)業(yè)鏈，in-house研發(fā)實力不容小覷

? 三大研發(fā)中心分工合作，兩大生產(chǎn)基地提供產(chǎn)能保障

? 以BTLA單抗為代表的FIC管線夯實中，中美兩地同時推進

? 阿達木單抗類似藥進入獲批制證階段，原研進入醫(yī)保有助于滲透率提升

? 昂戈瑞西單抗臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異，或成高血脂患者福音

風(fēng)險提示

國產(chǎn)PD-1的首個突破者，持續(xù)創(chuàng)新，國際化推進中

八年飛速成長，PD-1于中國、新冠藥物于美國，皆為國產(chǎn)首家獲批

君實生物（01877,688180.SH），是國內(nèi)生物創(chuàng)新藥頭部企業(yè)，公司具備從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化的全產(chǎn)業(yè)鏈能力，通過源頭創(chuàng)新尋求first-in-class或者best-in-class的藥物。公司于2012年創(chuàng)立，2015年新三板掛牌;2016年完成對上海眾合醫(yī)藥的并購，共同開發(fā)單抗;2018年香港上市，2020年科創(chuàng)板上市申請通過

自2018年12月，特瑞普利單抗，成為中國首個獲批上市的的國產(chǎn)PD-1單抗以來，公司又?jǐn)孬@諸多國內(nèi)與美國首個獲批臨床或上市。

2019年4月與2020年1月，BTLA單抗分別在美中獲批臨床，為全球首個進入臨床的、繼PD-1之后的潛在重磅新免疫檢測點抑制。

2021年2月，公司與禮來合作的埃特司韋單抗，是首個獲美國食藥監(jiān)局(FDA)緊急使用授權(quán)(EUA)的中國原研的新冠中和抗體。

2021年12月，VV116，成為烏茲別克斯坦首個批準(zhǔn)緊急使用授權(quán)的新冠小分子口服藥;目前已完成國內(nèi)I期臨床，正處于全球多中心II/III期臨床中，大概率年內(nèi)完成并提交上市申請。

圖表1： 公司發(fā)展大事記以及預(yù)期催化劑

來源：公司公告，公司官網(wǎng)，國金證券研究所

公司研發(fā)團隊成員，皆擁有國際藥企多年研發(fā)經(jīng)驗。公司現(xiàn)已構(gòu)建較為完善的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)、全球范圍內(nèi)的臨床研究和開發(fā)、大規(guī)模生產(chǎn)以及商業(yè)化的人才團隊。截至2021年上半年，公司擁有研發(fā)人員846名，近半數(shù)研發(fā)人員具有碩士以上學(xué)歷;全球總員工超過2500人。

圖表2：2020年君實生物人員構(gòu)成與研發(fā)人員學(xué)歷構(gòu)成

來源：公司財報，國金證券研究所

公司研發(fā)投入持續(xù)，內(nèi)外部開發(fā)雙管齊下。從2016年開始，公司的研發(fā)投入一直保持高速增長的狀態(tài)。2020年研發(fā)投入達到17.78億元，同比增長87.95%;2021年研發(fā)投入近21億元。研發(fā)費用主要用于內(nèi)部自研的投入增加以及通過與外部公司合作開發(fā)、權(quán)益引進的方式，拓寬創(chuàng)新管線。

圖表3：君實生物近5年研發(fā)投入(億元)

來源：Wind，國國金證券研究所

公司在研的多條管線研發(fā)進度居世界前列。2015年特瑞普利單抗獲得NMPA的IND 批準(zhǔn)，成為第一個由中國公司研發(fā)的獲得IND 批準(zhǔn)的抗PD-1 單抗。2018年，特瑞普利單抗在中國獲批上市，成為國內(nèi)首個獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的國產(chǎn)抗PD-1 單抗，用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。2020年，特瑞普利單抗治療復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌NDA申請獲NMPA 受理;抗BTLA單抗(全球首創(chuàng))獲得美國FDA的IND批準(zhǔn);應(yīng)對疫情，埃特司韋單抗研發(fā)進展迅速，成為首個在美國被批準(zhǔn)使用的中國研發(fā)創(chuàng)新藥物。

圖表4：君實生物在研管線的適應(yīng)癥分布

來源：公司公告，公司官網(wǎng)，國金證券研究所

突破Breakeven，在研管線豐富，商業(yè)化后勁可期

公司產(chǎn)品覆蓋腫瘤免疫治療、代謝類疾病、抗感染、自身免疫和神經(jīng)系統(tǒng)5大熱門治療領(lǐng)域。目前，公司產(chǎn)品中有3個處于商業(yè)化階段(特瑞普利單抗、埃特司韋單抗和VV116)、1款產(chǎn)品處于上市申請階段。

圖表5：公司在研管線整理

來源：公司公告，國金證券研究所

公司營收的快速增長得益于特瑞普利單抗、埃特司韋單抗的銷售收入。公司在2021年上半年首次突破盈虧平衡，實現(xiàn)歸母凈利潤900萬元。根據(jù)最新業(yè)績預(yù)告，公司2021年總營收過40億元;我們估計收入構(gòu)成3部分，特瑞普利單抗銷售收入，Coherus合作的首付款項1.5億美元，與禮來合作的新冠中和抗體的銷售分成與里程碑收入近2億美元。

圖表6： 君實生物近五年營收、研發(fā)與歸母凈利潤 (億元)

來源：Wind，國金證券研究所

引進補充自研產(chǎn)品管線，攜手Coherus推進美國商業(yè)化進程

公司積極尋求國內(nèi)外優(yōu)秀的生物科技公司，通過獲取權(quán)益、股權(quán)投資的方式拓展產(chǎn)品管線，加大在藥物聯(lián)合治療領(lǐng)域的布局，構(gòu)建起以特瑞普利單抗為中心，多層次用藥的產(chǎn)品梯隊。公司的合作范圍涉及單抗、小分子藥、ADC藥物等。

圖表7：部分合作研發(fā)產(chǎn)品概覽

來源：公司公告，國金證券研究所

與英派藥業(yè)共同設(shè)立公司，取得PARP抑制劑50%權(quán)益。2020年8月，公司與英派成立君派英實藥業(yè)有限公司，英派向合資公司轉(zhuǎn)讓IMP4297(JS109)相關(guān)所有權(quán)。IMP4297是一種靶向聚-ADP核糖聚合酶(PARP)的小分子抑制劑，利用出現(xiàn)BRCA1/2基因突變的腫瘤細(xì)胞具有同源重組修復(fù)缺陷的特點，特異性殺死細(xì)胞。IMP4297正在進行具有BRCA突變的晚期卵巢癌患者的臨床三期研究。

圖表8：PARP抑制劑作用機理

來源：Nature，國金證券研究所

公司與旺山旺水公司合作，開發(fā)口服核苷類新冠藥物VV116以及3CL蛋白抑制劑口服新冠藥VV993(此二靶點分別位于下圖③和②，詳見國金醫(yī)藥-新冠專題報告《更強變種Omicron及新冠的防線、治療與救命》)。2021年10月，公司與旺山旺水公司達成合作，共同承擔(dān)口服新冠候選藥物VV116的臨床和商業(yè)化工作。VV116是一個三異丁酸酯前藥的氫溴酸鹽形式，口服后可以迅速代謝為VV116核苷。臨床前數(shù)據(jù)顯示，VV116出現(xiàn)顯著的抗新冠病毒作用，在小鼠模型中，VV116和Molnupiravir都顯示出了將肺部病毒滴度降低至檢測線以下的能力。12月30日，VV166在烏茲別克斯坦取得EUA，成為繼Molnupiravir、Paxlovid之后全球第三款獲批的口服新冠藥物。2022年1月，君實宣布與旺山旺水公司共同開發(fā)3CL蛋白酶的口服新冠藥，臨床前研究表明可以降低病毒復(fù)制，顯著改善肺部感染，且具有較好的安全性。

圖表9：阻斷新冠病毒復(fù)制階段的4個靶點及藥物

來源：MDPI，《新冠特點與療法》，國金證券研究所編繪

圖表10：VV116臨床前試驗數(shù)據(jù)

來源：Cell Research, 國金證券研究所

攜手Coherus，助力特瑞普利單抗實現(xiàn)國際化。2021年2月，公司與Coherus簽署商業(yè)化合作協(xié)議，授予Coherus在美國和加拿大關(guān)于特瑞普利單抗的獨家許可以及兩個可選項目(JS006和JS018)的優(yōu)先談判權(quán)。此次交易Coherus將支付公司1.5億美元的首付款以及不超過3.8億美元的里程碑款項。我們認(rèn)為，此次合作有助于公司開拓海外商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)，為之后產(chǎn)品在國際市場的銷售奠定基礎(chǔ)。

特瑞普利單抗NSCLC上市申請獲受理，大適應(yīng)癥格局扭轉(zhuǎn)在即

PD-1市場角逐激烈，特瑞普利單抗國產(chǎn)首個獲批者

PD-1/L1是腫瘤過度激活細(xì)胞通路發(fā)生免疫逃逸中的一個激活位點。程序性死亡受體-1(PD-1)與程序性死亡配體(PD-L1)結(jié)合會抑制T淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫應(yīng)答。PD-L1會在多種腫瘤表面高表達，例如黑色素瘤、卵巢癌、尿路上皮癌、肺癌等。高表達的PD-L1與T淋巴細(xì)胞PD-1結(jié)合，引發(fā)免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序(ITSM)磷酸化，進而招募磷酸化酶抑制T細(xì)胞抗原受體(TCR)信號通路上多個蛋白去磷酸化，抑制T細(xì)胞的產(chǎn)生，引發(fā)免疫逃逸機制。

圖表11：PD-1/PD-L1信號通路圖

來源：中國藥科大學(xué)學(xué)報，國金證券研究所

研究表明，單獨阻斷PD-1或者PD-L1可以增加腫瘤部位的T細(xì)胞以及γ干擾素的數(shù)量，通過恢復(fù)T細(xì)胞的免疫能力來抑制腫瘤的生長。由于針對PD-1/PD-L1通路而開發(fā)的生物抑制劑適用于多種癌癥的治療，成為了創(chuàng)新藥企研發(fā)的熱門靶點。

圖表12：PD-1/L1抑制劑抗腫瘤作用原理圖

來源：Terese Winslow LLC，國金證券研究所

2014年，來自默沙東的Keytruda(通用名：帕傅利珠單抗;簡稱：K藥)被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤，拉開了美國針對PD-1靶點進行腫瘤免疫治療的序幕。截至2021年7月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)7款PD-1/PD-L1產(chǎn)品;NMPA已獲批10款產(chǎn)品，其中國產(chǎn)PD-1占據(jù)6席。

圖表13：全球PD-1/PD-L1受批時間表

來源：Cancer Research Institute, 公司公告，國金證券研究所

K藥積極探索在其他實體瘤領(lǐng)域的治療潛力。2015年，一項使用K藥治療41名晚期腫瘤的研究把患者分成具有錯配修復(fù)缺陷(mismatch repair deficient, dMMR)的腸癌患者，具有錯配修復(fù)缺陷的其他腫瘤患者以及錯配修復(fù)正常(mismatch repair proficient, pMMR)的腸癌患者。結(jié)果顯示，具有dMMR的腸癌組和dMMR其他腫瘤組要比pMMR腸癌組具有更好的ORR(客觀緩解率)和DCR(疾病控制率)。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)K藥用于治療微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性/dMMR的實體瘤，是歷史上第一次以分子事件給藥而非根據(jù)腫瘤類型進行給藥，具有十分重大的里程碑意義。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)指的是由于DNA甲基化或者基因突變導(dǎo)致MMR功能出現(xiàn)異常，會導(dǎo)致微衛(wèi)星重復(fù)序列的核酸數(shù)量異常的現(xiàn)象。研究表明，檢測MMR的狀態(tài)可以預(yù)測PD-1/L1抑制劑的治療效果。對于MSI-H/dMME的患者應(yīng)用PD-1免疫療法顯示出更好的治療效果。

圖表14：MSI-H腫瘤分子機制

來源：Cancer Immunol Immunother, 國金證券研究所

K藥被批準(zhǔn)成為首個按照生物標(biāo)志物進行區(qū)分的抗腫瘤藥物，主要基于5項臨床試驗。149名來自15種不同癌種但均屬于MSI-H/dMMR的患者的臨床試驗表明，患者總體的ORR(客觀緩解率)為39.6%，CR(完全緩解率)為7%，78%的患者緩解持續(xù)時間超過6個月。

圖表15：K藥申報MSI-H實體瘤相關(guān)臨床試驗

來源：FDA Approval Summary: Pembrolizumab for MSI-H solid tumors，國金證券研究所

對標(biāo)國內(nèi)，公司產(chǎn)品拓益(通用名：特瑞普利單抗)是中國首個研發(fā)并上市的抗PD-1單抗，于2018年12月獲批，進度領(lǐng)先于其他國產(chǎn)PD-1研究，具有一定的先發(fā)優(yōu)勢。公司擁有不少于20項關(guān)于特瑞普利單抗的臨床試驗，其中關(guān)于黑色素瘤二線治療、鼻咽癌一線、三線治療、尿路上皮癌二線治療已經(jīng)獲得NMPA批準(zhǔn)，非小細(xì)胞肺癌的一線治療上市申請已經(jīng)獲NMPA受理。

圖表16：特瑞普利單抗研發(fā)進展

來源：公司公告，國金證券研究所

特瑞普利單抗是一款I(lǐng)gG4/Kappa亞型的國產(chǎn)原研免疫檢查點抑制劑，具有全新的CDR序列，與K藥主要結(jié)合PD-1抗原C’端的D環(huán)、O藥主要結(jié)合N端環(huán)不同，特瑞普利單抗主要結(jié)合PD-1抗原的FG環(huán)。此外，特瑞普利單抗具有獨特的誘導(dǎo)PD-1內(nèi)吞的作用，使得特瑞普利單抗不僅能阻斷PD-1和配體結(jié)合，并能降低PD-1膜表面表達。

圖表17：三款PD-1抑制劑結(jié)合位點

來源：mABs, 國金證券研究所

圖表18：熒光免疫結(jié)果顯示特瑞普利單抗誘導(dǎo)強勁的內(nèi)吞作用

來源：公司招股說明書，國金證券研究所

PD-1市場玩家多，進入醫(yī)保，以價換量或提升市場份額

中國PD -1/PD-L1市場增速超全球，目前處于發(fā)展的黃金階段。根據(jù)公司招股書，2020年全球PD-1/PD-L1單抗市場規(guī)模為306億美元，2020-2025年間CAGR達17%;2020年中國PD-1/PD-L1單抗市場規(guī)模為20億元，預(yù)計2025年這一數(shù)字可達75億美元，2020-2025年間CAGR達30.5%。盡管中國的PD-1研究晚于全球，但目前登記在冊的關(guān)于PD-1的臨床試驗記錄多達60條，有12款處于批準(zhǔn)上市+上市申請階段。我們認(rèn)為，如此多的臨床試驗印證了PD-1在腫瘤應(yīng)用領(lǐng)域的廣闊前景，隨著越來越多的國產(chǎn)PD-1獲批，中國的PD-1競爭格局愈發(fā)激烈。

圖表19：全球PD-1/L1市場規(guī)模(億美元)及增速

來源：弗若斯特沙利文，國金證券研究所

圖表20：中國PD-1/L1市場規(guī)模(億美元)及增速

來源：弗若斯特沙利文，國金證券研究所

圖表21：2014-2020年P(guān)D-1/L1全球銷售額(億美元)

來源：Insight，公司年報，國金證券研究所

圖表22：2020年全球PD-1/L1單抗銷售額占比

來源：Insight，公司年報，國金證券研究所

自2018年K 藥和O藥進入中國市場，加之國產(chǎn)PD-1獲批，中國的PD-1/L1單抗的銷售規(guī)模增速迅猛，且參與廠商越來越多。僅考慮PD-1的銷售收入，2020年中國6家獲批的PD-1藥品銷售額達107.87億元，同比增長350%。2021年8月，康方生物的派安利普單抗以及譽衡生物的賽帕利單抗取得上市批準(zhǔn)。至此，我國形成了“2款進口+6款國產(chǎn)”的PD-1銷售格局。

圖表23：2018-2021H1中國PD-1銷售額(萬元)

來源：國金證券研究所

國產(chǎn)PD-1單抗納入醫(yī)保，價格優(yōu)勢明顯，壓縮進口PD-1單抗在中國的市場份額。2020年，4款批準(zhǔn)上市的國產(chǎn)PD-1單抗均納入醫(yī)保目錄，于2021年3月開始生效，大幅減輕了患者的用藥負(fù)擔(dān)。對比2019年和2021上半年中國PD-1單抗銷售份額，可以看出K藥和O藥的銷售份額有較為明顯的下降趨勢，2019年進口PD-1單抗銷售份額占比53%，2021年該占比下降至31%。此外，信達、恒瑞的PD-1單抗獲批適應(yīng)癥中包括大癌種非小細(xì)胞肺癌，在銷售份額增長上體現(xiàn)較為明顯。相較而言，由于公司目前獲批適應(yīng)癥為小適應(yīng)癥黑色素瘤，在市場份額的比較上，有所下降。

圖表24：2019-2021H1市場銷售份額

來源：樣本醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)，國金證券研究所

圖表25：獲批PD-1價格對比

來源：公司招股說明書，PDB，Cancer 361， 國金證券研究所

進入醫(yī)保，以價換量。2021年醫(yī)保談判，特瑞普利單抗用于鼻咽癌、尿路上皮癌的治療談判成功，特瑞普利單抗納入醫(yī)保的適應(yīng)癥數(shù)量增加至3種。從銷量來看，2021年上半年特瑞普利單抗的銷量已經(jīng)接近2020年全年銷量的兩倍。我們認(rèn)為，醫(yī)保降價、醫(yī)保覆蓋適應(yīng)癥增多對于產(chǎn)品銷量的提升具有積極的促進作用，尤其是在黑色素瘤治療上，目前國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品中尚未有此適應(yīng)癥的獲批。

圖表26：特瑞普利單抗樣本醫(yī)院銷售額(百萬元)

來源：樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，國金證券研究所

圖表27：特瑞普利單抗樣本醫(yī)院銷量

來源：樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，國金證券研究所

“一線+圍手術(shù)期”適應(yīng)癥范圍日益擴大，肺癌大適應(yīng)癥即將獲批

對比進口與國產(chǎn)PD-1/PD-L1的獲批適應(yīng)癥范圍，可以看出國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品獲批適應(yīng)癥數(shù)量總體少于進口PD-1/PD-L1產(chǎn)品。海外PD-1/L1產(chǎn)品獲批適應(yīng)癥種類較多，涉及到22種癌癥類型，國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品僅涉及8種癌癥類型。國產(chǎn)PD-1單抗多選擇從小適應(yīng)癥入手，例如霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、黑色素瘤;再往大適應(yīng)癥延伸，例如信達、恒瑞、百濟神州已經(jīng)獲批非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥。

圖表28：上市的PD-1/L1產(chǎn)品獲批適應(yīng)癥梳理

來源：Cancer Research Institute, Insight，國金證券研究所

圖表29：中國vs海外 PD-1/L1 獲批適應(yīng)癥分布

來源：Caner Research Institute, Insight，國金證券研究所

特瑞普利單抗是國產(chǎn)PD-1單抗中唯一被批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤的藥物。與K藥相比，特瑞普利單抗具有一定競爭優(yōu)勢。從臨床數(shù)據(jù)來看，在亞洲患者常見的肢端型黑色素瘤中，兩種藥物的反應(yīng)率差距較小。但特瑞普利單抗在PD-L1+患者中表現(xiàn)更好。

圖表30：特瑞普利單抗 與 K藥在黑色素瘤治療數(shù)據(jù)對比

來源：Company Filings, ESMO 2018，國金證券研究所

向前線治療方案進軍，鼻咽癌聯(lián)合化療一線治療已獲批，食管鱗癌一線治療遞交NDA。與后線治療相比，一線治療往往具有更長的用藥時間，有助于提高藥品的銷量。我們認(rèn)為，隨著公司二線布局的完善以及一線適應(yīng)癥上市申請穩(wěn)步推進，預(yù)計特瑞普利單抗的適應(yīng)癥獲批將進入爆發(fā)期。

圖表31：特瑞普利單抗用藥布局

來源：公司推介材料，國金證券研究所

特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于一線治療鼻咽癌的研究成果以封面形式發(fā)表在《自然-醫(yī)學(xué)》雜志，這是首個證明比起單純化療，聯(lián)合治療可以獲得更好的PFS(無進展生存期)和OS(中位總生存)的國際三期臨床試驗。聯(lián)合療法的ORR(客觀緩解率)為77.4%，單獨化療的ORR為66.4%。

公司已向FDA滾動提交了用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的BLA，目前已經(jīng)受理，F(xiàn)DA給予優(yōu)先審評認(rèn)定，擬定的處方藥用戶付費法案(PDUFA)目標(biāo)審評日期為2022年4月。未來公司將繼續(xù)提交在食管鱗癌、肺癌、三陰性乳腺癌等大癌種的在美上市申請。通過增加獲批適應(yīng)癥來加大產(chǎn)品的應(yīng)用空間，進而提高市場份額。

圖表32：特瑞普利單抗+化療用于一線鼻咽癌治療臨床試驗PFS及OS

來源：Nature Medicine，國金證券研究所

特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于一線晚期食管鱗癌臨床數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合療法組OS和安慰劑組中位OS分別為17個月和11個月;與安慰劑組相比，聯(lián)合療法組PFS顯著改善(HR=0.58 [95% CI：0.46-0.74]，P<0.00001)。前瞻布局“圍手術(shù)期”治療方案，潛在市場大?！皣中g(shù)期”一般指從決定手術(shù)開始到與手術(shù)相關(guān)治療基本結(jié)束的一段時間。手術(shù)后接受的治療稱為輔助治療，而手術(shù)前接受的治療稱為新輔助治療。研究表明，新輔助治療在手術(shù)前介入，可能存在更多特異性的T細(xì)胞，手術(shù)效果更好。

圖表33：輔助治療和新輔助治療示意圖

來源：Nature Medicine, 國金證券研究所

對肺癌患者，形成了涵蓋新輔助治療的、較為全面的用藥布局，在研管線中有4項針對肺癌進行研究。2021年12月10日，特瑞普利單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化療用于未經(jīng)治療、驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC的新適應(yīng)癥上市申請獲得受理，我們認(rèn)為，若針對NSCLC的適應(yīng)癥成功獲批，將是特瑞普利單抗應(yīng)用于大適應(yīng)癥的重要轉(zhuǎn)變，未來放量可期。

圖表34：特瑞普利單抗癌癥布局

來源：公司官網(wǎng)，國金證券研究所

2020年中國新發(fā)肺癌病例數(shù)81.6萬，其中約90%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。其中，約40%的NSCLC患者處I-III期，可考慮手術(shù)切除。Choice-01是特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的國際多中心Ⅲ期注冊性臨床研究，在2021年世界肺癌大會上公布了實驗結(jié)果。臨床結(jié)果顯示，接受特瑞普利單抗+化療組中位PFS為8.3個月(安慰劑+化療組中位PFS為5.6個月)，可顯著延長患者無進展生存期。此外，該項試驗的次要臨床終點OS也觀察到了獲益趨勢，截至2021年3月，接受特瑞普利單抗+化療組中位OS為21個月，而對照組為16個月。

圖表35：Choice-01實驗設(shè)計

來源：2021年世界肺癌大會，國金證券研究所

中國創(chuàng)新藥企接受的首個ODAC會議上，F(xiàn)DA對國產(chǎn)創(chuàng)新藥進入美國提出了非常寶貴的指導(dǎo)意見，針對臨床試驗設(shè)計的道德倫理、終點選擇提出了更為嚴(yán)格的要求。Choice-01允許對照組疾病進展后進行主動交叉治療，符合WHO關(guān)于科學(xué)倫理和道德規(guī)范，考慮到了患者的利益;選擇PFS為主要研究終點、OS為次要研究終點(試驗進行過程中采集數(shù)據(jù)而并非實驗完成后收集)有助于日后申報核查。我們認(rèn)為，上述兩點有助于Choice-01日后在美國以非小細(xì)胞肺癌大適應(yīng)癥進行申報。

圖表36：Choice-01期中分析結(jié)果

來源：2021年世界肺癌大會，國金證券研究所

特瑞普利單抗輔助治療dMMR/MSI-H 的局部進展期結(jié)直腸癌臨床試驗pCR(病理完全緩解率)高達88%，結(jié)果于2021年10月在《柳葉刀》在線發(fā)表。在這項隨機、單中心、平行、非對照的二期臨床研究結(jié)果顯示，特瑞普利單抗單藥新輔助治療pCR為65%，特瑞普利單抗聯(lián)合塞萊昔布(COX-2抑制劑)新輔助治療pCR為88%，所有患者均存活且無復(fù)發(fā)。

圖表37：特瑞普利單抗輔助治療結(jié)直腸癌臨床試驗設(shè)計

來源：君實醫(yī)學(xué)，國金證券研究所

自研+外部合作，探索PD-1與其他療法之間的高效協(xié)同

公司在穩(wěn)步推進特瑞普利單抗在不同治療階段、不同癌種的臨床試驗研究的同時，積極尋求打開已獲批適應(yīng)市場的方法。

2021年，與Coherus的商業(yè)合作是公司產(chǎn)品出海的重要一步。Coherus是一家后期的臨床生物制劑平臺公司，從事生物仿制藥產(chǎn)品的開發(fā)以及商業(yè)化業(yè)務(wù)。此次與公司簽訂合作協(xié)議，將業(yè)務(wù)范圍擴展到腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域。

根據(jù)Evaluate Pharma數(shù)據(jù)顯示，2020年美國抗PD-L1單抗銷售收入為150億美元，2026年有望達到300億美元。與此同時，我們也看到美國市場有很多的競爭者，例如默克公司的Keytruda、BMS的Opdivo、Genentech的Tecentriq等。2022年1月，Coherus行使對JS006的選擇權(quán)，取得在Coherus區(qū)域開發(fā)JS006的權(quán)力，向公司支付3500萬美元執(zhí)行費，以及后續(xù)不超過2.55億美元的里程碑款項，外加銷售凈額18%的銷售分成。

首個國產(chǎn)新冠中和抗體美國獲批EUA，新研發(fā)推進中

全球首個在健康受試者中開展臨床試驗的中和抗體，速度彰顯研發(fā)實力

中和抗體項目進展迅速，創(chuàng)造多個“第一”。應(yīng)對新冠疫情，公司與中國科學(xué)院微生物研究所開展新冠中和抗體(埃特司韋單抗)項目，僅用4個月就完成抗體的臨床前開發(fā)工作，是全球首個在健康受試者中開展的新冠病毒中和抗體臨床試驗，也是國內(nèi)最早進入臨床階段的新冠病毒中和抗體。

圖表38：新冠中和抗體研發(fā)進程

來源：公司官網(wǎng)，國金證券研究所

埃特司韋單抗是一款重組全人源中和抗體，通過特異性結(jié)合新冠病毒表面刺突蛋白受體結(jié)合域，進而阻斷病毒與宿主細(xì)胞的ACE2受體結(jié)合。中和抗體的臨床前研究結(jié)果獲《Nature》雜志在線發(fā)表，體外試驗結(jié)果顯示CA1和CB6具有較強的中和活性;動物試驗顯示CB6可以顯著抑制新冠病毒對恒河猴的感染。

圖表39：體外試驗證明CB6和CA1有效中和病毒

來源：Nature，國金證券研究所

圖表40：CB6有效降低恒河猴體內(nèi)病毒載量

來源：Nature，國金證券研究所

攜手禮來開展新冠中和抗體“雞尾酒”療法，中國原研首個美國獲批

與美國禮來簽訂《研發(fā)合作和許可協(xié)議》，共同研發(fā)及商業(yè)化埃特司韋單抗。2020年5月，公司牽手禮來，授予禮來在大中華地區(qū)之外對埃特司韋單抗的獨占許可。根據(jù)協(xié)議，禮來制藥需要向公司支付1000萬美元的首付款以及不超過2.45億美元的里程碑款項，以及后續(xù)產(chǎn)品銷售金額兩位數(shù)百分比的銷售分成。

除了與君實合作開發(fā)埃特司韋單抗之外，禮來在2020年3月與AbCellera合作，取得了巴尼韋單抗(LY-CoVer555)共同開發(fā)權(quán)。2021年7月，關(guān)于聯(lián)合使用埃特司韋單抗和巴尼韋單抗的“雞尾酒”療法治理輕度至中度新冠患者的三期試驗達到主要研究終點，臨床數(shù)據(jù)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的三期臨床結(jié)果顯示，聯(lián)合療法組出現(xiàn)住院或者死亡的概率較低，且病毒載體下降的速度更快。

圖表41：埃特司韋單抗與巴尼韋單抗

來源：公司年報，國金證券研究所

埃特司韋單抗和巴尼韋單抗聯(lián)合療法可降低70%因新冠住院和死亡的風(fēng)險。實驗數(shù)據(jù)表明，因為新冠病毒住院或者全因死亡的概率為2.1%，對照組中這一概率為7%;聯(lián)合療法組無死亡病例，而安慰劑組中有10例死亡。

圖表42：“雞尾酒”療法臨床數(shù)據(jù)概覽及病體載體變化

來源：新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，國金證券研究所

2021年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)“雞尾酒”療法的緊急使用授權(quán)(EUA)，用于輕度或中度新冠患者;2021年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了聯(lián)合療法的EUA范圍擴大至0-12歲高危兒科患者，是全球首個且唯一能在12歲以下人群中緊急使用的中和抗體療法。目前，聯(lián)合抗體療法已在全球超15個國家和地區(qū)獲得EUA。

截至2021年3月，全球有超過40家公司在進行新冠中和抗體研究，走在前列的有君實/禮來、再生元、阿斯利康、GSK、騰盛博藥。再生元中和抗體聯(lián)合療法于2020年11月取得EUA;GSK的中和抗體于2021年5月取得EUA;阿斯利康的中和抗體于2021年8月取得EUA，用于暴露前預(yù)防;騰盛博藥中和抗體聯(lián)合療法已經(jīng)遞交EUA申請。新冠中和抗體搶先機，美國政府訂單過百萬劑

受變異株影響，2021年6月美國政府宣布暫停供應(yīng)埃特司韋單抗/ 巴尼韋單抗聯(lián)合療法，原因是君實/禮來聯(lián)合療法對于變異株Gamma和Beta的中和能力有限，而當(dāng)時這兩個變異株在美國比例已超過10%。權(quán)威期刊《Cell》發(fā)表的一篇有關(guān)中和抗體對于變異株中和能力的實驗結(jié)果表明，君實/禮來雙抗療法對Gamma和Beta株的中和效果并不明顯。

2021年8月，F(xiàn)DA決定重新給予君實/禮來聯(lián)合療法EUA。當(dāng)時，由變異株Delta引起的新冠病例占比高達96%，考慮到中和抗體對于Delta變異具有良好的中和抗體，F(xiàn)DA重新授予君實/禮來中和抗體EUA。

圖表43：埃特司韋單抗/ 巴尼韋單抗聯(lián)合療法對變異株的中和效力

來源：禮來官網(wǎng)，國金證券研究所

2021年9月，美國政府向禮來購買了38.8萬劑埃特司韋單抗，價值3.3億美元;2021年11月，美國政府向禮來再度采購61.4萬劑聯(lián)合療法用藥，價值12.9億美元。根據(jù)協(xié)議，禮來需要在2021年12月31日前向美國政府提供至少40萬劑聯(lián)合療法用藥。此次采購，再次證明了美國政府對聯(lián)合療法在新冠治療上的認(rèn)可。

自有藥物從發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化完整產(chǎn)業(yè)鏈，in-house研發(fā)實力不容小覷

三大研發(fā)中心分工合作，兩大生產(chǎn)基地提供產(chǎn)能保障

全球一體化研發(fā)體系，覆蓋藥物發(fā)現(xiàn)到產(chǎn)業(yè)化全產(chǎn)業(yè)鏈。目前公司擁有三個研發(fā)中心，分別位于舊金山、馬里蘭和蘇州。他們彼此間分工合作，高效協(xié)同，有助于公司降低研發(fā)成本。美國舊金山、馬里蘭研發(fā)中心主要進行抗體篩選、靶點開發(fā)，蘇州實驗室承擔(dān)后續(xù)的研發(fā)支持工作。

7個核心技術(shù)平臺構(gòu)建起強大技術(shù)壁壘。公司擁有完整的全生命周期的藥物研發(fā)技術(shù)體系，包括人體膜受體蛋白組庫和高通量篩選平臺、抗體篩選及功能測定的自動化高效篩選平臺等。

圖表44：全生命周期的藥物研發(fā)完整技術(shù)體系

來源：公司官網(wǎng)，國金證券研究所

蘇州和上海兩大生產(chǎn)基地，為產(chǎn)品商業(yè)化提供產(chǎn)能保障。江蘇吳江的生產(chǎn)基地?fù)碛?500L發(fā)酵能力，其中新增的1500L用于阿達木單抗的原研和其他在研藥物的用藥生產(chǎn)。上海臨港生產(chǎn)基地項目于2019年底投入生產(chǎn)，擁有5條生產(chǎn)線總計30000L產(chǎn)能儲備。以BTLA單抗為代表的FIC管線夯實中，中美兩地同時推進

JS004是全球首個(First-in-Class)特異性針對B細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞衰減因子(BTLA)的抗BTLA單抗注射液，目前尚無同靶點進入臨床的公開披露信息。抗BLTA單抗通過促進腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞增殖和提高淋巴細(xì)胞的功能來減輕腫瘤負(fù)荷。

圖表45：抗BLTA單抗作用機理

來源：公司推介材料，國金證券研究所

抗BTLA單抗采用“中美雙報”的模式來推進開發(fā)，于2019年4月和2020年1月分別獲得FDA和NMPA的IND批準(zhǔn)。目前已經(jīng)完成Ia期劑量爬坡研究，進入Ib/II 期劑量擴展階段。與此同時，公司也在開展抗BTLA單抗和特瑞普利單抗聯(lián)合用藥臨床試驗，探索二者之間的協(xié)同作用。

圖表46：JS004臨床試驗進展

來源：Clinicaltrials，國金證券研究所

阿達木單抗類似藥進入獲批制證階段，原研進入醫(yī)保有助于滲透率提升

UBP1211 為重組人源抗TNF-α 單抗注射液，針對包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)自身免疫性疾病，為修美樂(阿達木單抗)的。抗TNF-α 單抗通過與TNF-α 受體結(jié)合來抑制TNF-α 與TNF-α 受體結(jié)合，阻止炎癥的發(fā)生。

圖表47：抗TNF-α 單抗作用機理

來源：公司招股說明書，國金證券研究所

臨床前研究結(jié)果顯示，阿達木單抗類似物UBP1211與修美樂在結(jié)構(gòu)、功能及藥代動力學(xué)上有高度相似性。

圖表48：UBP1211與修美樂肽鏈指紋圖譜對比

來源：公司招股說明書，國金證券研究所

圖表49：老鼠單次皮下劑量藥代動力學(xué)比較

來源：公司招股說明書，國金證券研究所

國內(nèi)抗TNF-α市場產(chǎn)品眾多，且針對適應(yīng)癥多有重合，同類產(chǎn)品競爭加劇。除原研修美樂之外，中國已有5款阿達木單抗獲批，分別來自百奧泰、海正藥業(yè)、信達生物、復(fù)宏漢霖和正大天晴。公司于2019年11月提交上市申請。我們認(rèn)為，原研藥進入醫(yī)保有助于推動國內(nèi)TNF-α抑制劑需求和銷量上漲，但同類型產(chǎn)品競爭較為激烈，公司阿達木單抗類似物UBP1211獲批之后，預(yù)計會面臨較大的銷售壓力。

圖表50：阿達木單抗研究進度

來源：Insight，國金證券研究所

昂戈瑞西單抗臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異，或成高血脂患者福音

中國血脂異?；疾÷什粩嗵岣撸R床需求提升。根據(jù)MONICA研究顯示，通過多次調(diào)查比較發(fā)現(xiàn)，20世紀(jì)80-90年代中國總膽固醇水平呈上升趨勢，而發(fā)達國家的人群膽固醇水平呈現(xiàn)下降趨勢。我們認(rèn)為，隨著中國血脂異常疾病發(fā)病率的增加，以及未來疾病知曉率的治療率可預(yù)期的提升，PCSK9治療的市場前景較好，將面臨較大的臨床需求。

PCSK9(前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9)是他汀類藥物之后公認(rèn)的最有效的降脂靶點。目前全球上市的2個PCSK9單抗藥物，依洛尤單抗 (evolocumab，安進)和阿利西尤單抗(alirocumab，賽諾菲/再生元)在降低LDL-C水平方面均表現(xiàn)出了驚人的效果，可顯著降低對他汀類藥物不耐受的高膽固醇血癥患者的LDL-C水平，并且具有良好的安全性。

圖表51：PCSK9蛋白抑制劑降血脂作用機理

來源：公司招股說明書，國金證券研究所

PCSK9降脂類藥物銷售收入增速呈現(xiàn)反彈趨勢。2019年，依洛尤單抗和阿利西尤單抗銷售收入增速都出現(xiàn)了下滑的趨勢，原因是這兩款藥物的售價較高。2020年，安進宣布依洛尤單抗的價格從14540美元下調(diào)至5850美元，收入增速開始回彈。2021年，阿利西尤單抗在中國申請主動降價。

圖表52：依洛尤單抗銷售收入(億美元)

來源：醫(yī)藥魔方，國金證券研究所

圖表53：阿利西尤單抗銷售收入(億美元)

來源：醫(yī)藥魔方，國金證券研究所

目前沒有國產(chǎn)PCSK9抑制劑獲批上市，公司研發(fā)進度國內(nèi)領(lǐng)先。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截至2022年1月，我國一共有38項登記在冊的PCSK9抑制劑臨床試驗，分別來自于君實、信達、輝瑞、恒瑞等企業(yè)。我們認(rèn)為，PCSK9抑制劑相較于其他降脂藥物效果更好，限制銷量的因素主要是由價格導(dǎo)致，進口的兩款PCSK9抑制劑藥物已經(jīng)開始進行降價策略，隨著日后國產(chǎn)PCSK9的獲批，售價有進一步下降的可能，屆時PCSK9市場空間有望提升。

根據(jù)已獲得的臨床研究數(shù)據(jù)，PCSK9抑制劑JS002顯示出良好的安全性及耐受性。研究過程中未報告任何嚴(yán)重不良事件。在降低LDL-C方面，JS002顯示出與同靶點產(chǎn)品可比的降脂幅度，以及更長的持續(xù)時間。關(guān)于治療高膽固醇血癥的三期臨床研究已經(jīng)完成患者入組。

圖表54：PCSK9單抗治療高脂血癥研發(fā)進度(中國)

來源：醫(yī)藥魔方，國金證券研究所

風(fēng)險提示

產(chǎn)品研發(fā)不達預(yù)期的風(fēng)險。核心產(chǎn)品特瑞普利單抗針對不同癌種的單藥、聯(lián)用、新輔助治療研究處于關(guān)鍵的臨床三期階段，若三期臨床結(jié)果并未顯示出顯著的療效，將會面臨研發(fā)失敗的風(fēng)險。公司其他在研管線較多、處于不同的研究階段，每一環(huán)節(jié)都可能面臨實驗結(jié)果不達預(yù)期的風(fēng)險，具有很大的不確定性。

進入醫(yī)保后銷量不及預(yù)期的風(fēng)險。特瑞普利單抗成功納入2021年醫(yī)保目錄，新增兩項適應(yīng)癥，在原先醫(yī)保價格上稍有降價，將會進一步提高特瑞普利單抗在患者中的可及性和可負(fù)擔(dān)性。但是，來自競爭對手的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品也續(xù)談成功，未來也會有新的國產(chǎn)PD-1獲批上市。如果公司沒有在激烈的PD-1銷售中保持優(yōu)勢，可能會面臨市場份額下滑的風(fēng)險，對公司營收造成不利影響。

監(jiān)管政策相關(guān)的風(fēng)險。醫(yī)藥研發(fā)受到國家的嚴(yán)格監(jiān)管。公司在研藥品較多，如果未來國家出臺新的監(jiān)管政策，可能會導(dǎo)致臨床試驗的重點審查標(biāo)準(zhǔn)改變;如果國家對臨床試驗設(shè)立提出了新的規(guī)則，在研項目的臨床試驗方案需要調(diào)整，可能會影響公司的臨床試驗進度以及增加試驗的成本。

限售股解禁的風(fēng)險：公司有6835萬股票將于2022年7月15日解禁，若解禁后出現(xiàn)持有人集中拋售股票，則可能加大股價波動、出現(xiàn)股價下跌的風(fēng)險。

本文轉(zhuǎn)自微信公號“醫(yī)藥研選”。作者：趙海春;智通財經(jīng)編輯：李程