近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所吳蓓麗研究組、趙強(qiáng)研究組、王明偉研究組和柳紅研究組聯(lián)合中國科學(xué)院生物物理研究所孫飛研究組和華中科技大學(xué)劉劍峰研究組，在C類G蛋白偶聯(lián)受體(簡稱GPCR)結(jié)構(gòu)與功能的研究領(lǐng)域取得了一系列重要進(jìn)展：解析了多種人源代謝型谷氨酸受體在不同功能和不同二聚化狀態(tài)下的三維結(jié)構(gòu)，包括處于非激活態(tài)的mGlu2同源二聚體、mGlu7同源二聚體和mGlu2(mGlu7異源二聚體、處于激活中間態(tài)的mGlu2同源二聚體以及處于完全激動(dòng)態(tài)的mGlu2和mGlu4分別與G蛋白的復(fù)合物等。

據(jù)介紹，代謝型谷氨酸受體(簡稱mGlu)屬于C類GPCR家族，是人體內(nèi)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)受體之一。目前在人體內(nèi)共發(fā)現(xiàn)了8種代謝型谷氨酸受體(mGlu1-8)，其功能涉及學(xué)習(xí)、記憶、情緒以及疼痛感知等，是阿爾茲海默癥和精神分裂癥等疾病的治療靶點(diǎn)。然而，迄今尚無靶向這類受體的藥物成功上市，此研究成果對(duì)精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新藥創(chuàng)制具有重要意義。

該研究首次對(duì)代謝型谷氨酸受體從非活化到完全活化狀態(tài)精細(xì)構(gòu)象變化過程的全面闡釋，并揭示了其同源和異源二聚體復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式，為深入認(rèn)識(shí)該類受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能調(diào)控機(jī)理提供了重要的依據(jù)，對(duì)于全面認(rèn)識(shí)C類GPCR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制具有重大意義。兩篇相關(guān)研究論文于倫敦時(shí)間6月16日在國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Nature》上“背靠背”在線發(fā)表。

此次，上海藥物所的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)通過解析不同代謝型谷氨酸受體的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)不同受體以不同方式形成同源二聚體將各自構(gòu)象穩(wěn)定在非活化狀態(tài)。與之前測定的mGlu5結(jié)構(gòu)類似，mGlu7的非激活態(tài)結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)一個(gè)完全開放的構(gòu)象，兩個(gè)亞基的跨膜結(jié)構(gòu)域之間距離較遠(yuǎn)，沒有直接接觸。與此不同，mGlu2二聚體中的兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域彼此靠近，通過各自的第四跨膜螺旋(TM4)形成緊密的相互作用。利用氨基酸突變和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，研究人員證實(shí)mGlu2中的這一二聚體界面是該受體亞型特有的，對(duì)于穩(wěn)定受體的非活性狀態(tài)發(fā)揮著重要的作用。這一發(fā)現(xiàn)展示了該類受體功能調(diào)控模式的多樣性。

此外，聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)mGlu異源二聚體的組裝和功能調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了探索。通過對(duì)mGlu2(mGlu7異源二聚體開展結(jié)構(gòu)研究，并結(jié)合細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、二硫鍵交聯(lián)和熒光共振能量轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)等多種技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)在該異源二聚體中mGlu7對(duì)于二聚體組裝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮主導(dǎo)作用。這是首次為mGlu異源二聚化研究提供的結(jié)構(gòu)信息，對(duì)于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)該家族受體異源二聚化分子調(diào)控機(jī)理奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。(記者 王春)